作为一种调节性T细胞固有的免疫检查点，CTLA-4是一把双刃剑：它既能保护我们免受自身免疫性疾病之苦，却又可能使癌症逃避宿主的免疫监视。目前临床上使用或正在研发阶段的药物虽然展现出良好的抗癌活性，但由于对免疫系统的调节作用减弱，导致相当一部分癌症患者出现了免疫治疗相关不良事件（irAEs）。如何在两种功能之间取得微妙的平衡，是癌症免疫治疗面临的主要挑战。
在目前获批的利用CTLA-4通路的治疗中，CTLA-4会在CTLA-4抗体将其拖入T细胞的溶酶体后降解。这意味着CTLA-4蛋白不再能被抗CTLA-4疗法有效靶向调节性T细胞，降低了CTLA-4抗体的临床活性。同时，目前获批的抗体对CTLA-4免疫耐受检查点的降解增加了其毒性。
我们团队的研究发现，CTLA-4抗体对细胞外环境与细胞内环境的差异性pH敏感性对于保留CTLA-4蛋白至关重要，这一重要见解是在开发gotistobart过程中获得的。
当gotistobart在细胞表面与CTLA-4受体结合后，复合物会被内化。由于pH值的变化，两者解离，使CTLA-4蛋白得以返回细胞表面，继续在抗癌信号传导中发挥作用。
实际上，gotistobart被设计为通过保留CTLA-4的循环来选择性地耗竭肿瘤浸润性调节性T细胞。1 在周围组织中，保留CTLA-4的循环也保留了其控制自身反应性T细胞的能力，从而减少了免疫治疗相关不良事件（irAEs）。
作为新一代CTLA-4抗体，gotistobart由BioNTech和OncoC4共同进行临床开发。
目前，gotistobart正在一项进行中的1/2期临床试验PRESERVE-001（NCT04140526）中接受评估，该试验在晚期实体瘤患者中研究gotistobart作为单药或与帕博利珠单抗联合使用的效果，同时还有一项正在进行的注册性3期临床试验PRESERVE-003（NCT05671510），该试验评估gotistobart作为单药治疗在转移性、免疫治疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的效果。
Gotistobart在实体瘤患者以及那些先前接受过基于免疫治疗方案且疾病进展的、无驱动突变的转移性非小细胞肺癌患者中显示出显著的临床活性。
诊断:
IV期肺腺鳞癌
转移部位:
肾上腺和大脑
诊断:
IV期肺鳞状细胞癌
转移部位:
脾脏和肝脏
诊断:
IV期转移性黑色素瘤
单剂量治疗即诱导肝脏大型转移病灶缩小
PD-1是另一种作为T细胞“开关”的蛋白，有助于调节免疫系统。PD-1抑制剂通常与其他检查点抑制剂联合使用。
我们目前正在一项2期临床试验中评估gotistobart与帕博利珠单抗联合用于铂耐药卵巢癌的治疗（NCT05446298）。它还在PRESERVE-006（NCT05682443）2期临床试验中与PLUVICTO®（镥[177Lu]vipivotide tetraxetan）联合用于评估治疗，招募对象为接受过雄激素受体通路抑制剂和化疗药物紫杉醇类治疗后疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。
1. Zhang Y, Du X, Liu M, Tang F, Zhang P, Ai C, Fields JK, Sundberg EJ, Latinovic OS, Devenport M, Zheng P, Liu Y. Hijacking antibody-induced CTLA-4 lysosomal degradation for safer and more effective cancer immunotherapy. Cell Res 2019 Aug;29(8):609-627. doi: 10.1038/s41422-019-0184-1
